Hanno vinto il Nobel illuminando il cervello

Per chi lavora nel campo delle neuroscienze, il Nobel per la Fisiologia o per la Medicina 2026 assegnato a Karl Deisseroth, Peter Hegemann e Georg Nagel non è arrivato del tutto inaspettato. L’optogenetica, la tecnologia alla quale i tre hanno dato origine, ha infatti trasformato profondamente il modo in cui studiamo il cervello e i circuiti neuronali. Dopo anni in cui questo approccio era stato considerato tra i possibili vincitori del premio più prestigioso conferito nella comunità scientifica, la previsione è diventata realtà.

Ma tutto comincia molto lontano dal cervello: in un piccolo organismo unicellulare, l’alga Chlamydomonas reinhardtii.

Nei primi anni 2000, Peter Hegemann e Georg Nagel identificarono e caratterizzarono le channelrhodopsins, una particolare classe di opsine, ovvero proteine fotosensibili presenti nella membrana dell’alga, capaci di rispondere alla luce¹. Quando vengono colpite dalla luce blu, tipicamente con una lunghezza d’onda intorno ai 470 nm, queste proteine aprono un canale nella membrana cellulare, permettendo il passaggio di ioni e modificando rapidamente il potenziale di membrana della cellula². Per l’alga, questo meccanismo fa parte del sistema che le permette di orientarsi verso la luce. Per le neuroscienze, sarebbe diventato qualcosa di molto più potente: un vero e proprio interruttore molecolare per i neuroni. Ed è proprio questa combinazione tra una scoperta biologica originariamente osservata in un’alga e la sua trasformazione in uno strumento di precisione per interrogare il cervello ad aver dato origine all’optogenetica moderna³.

L’intuizione di Karl Deisseroth e dei suoi collaboratori è stata chiedersi: e se potessimo inserire e far esprimere il gene che codifica questa proteina direttamente nei neuroni?

L’optogenetica nasce da qui: attraverso strumenti di trasferimento genico, tra cui vettori virali, il gene per una opsina può essere introdotto in specifiche popolazioni neuronali. Utilizzando promotori selettivi o sistemi genetici Cre-lox, è quindi possibile fare in modo che la proteina fotosensibile venga espressa soltanto in una specifica popolazione neuronale o nel circuito che si vuole studiare.

In questo sistema, la luce diventa il comando. Una fibra ottica o un altro sistema di illuminazione viene posizionato in una regione specifica del cervello dell’animale. Un impulso luminoso della lunghezza d’onda appropriata raggiunge i neuroni che esprimono l’opsina e ne modifica immediatamente l’attività. Con le opsine eccitatorie, come channelrhodopsin-2 (ChR2), la luce può attivare i neuroni; con opsine inibitorie, come halorhodopsin, è invece possibile sopprimerne l’attività. Il risultato è un controllo specifico per tipo cellulare, reversibile e con una precisione temporale dell’ordine dei millisecondi^3-5.

E non è necessario che l’animale sia immobilizzato o posto sotto un microscopio. Nei primi esperimenti in vivo, la luce veniva portata nel cervello attraverso fibre ottiche, permettendo di manipolare l’attività neuronale anche durante comportamenti complessi. È possibile quindi accendere o spegnere determinati circuiti mentre l’animale dorme, si muove, esplora l’ambiente o compie un determinato comportamento.

Uno degli esperimenti diventati emblematici risale al 2007, quando Deisseroth e colleghi utilizzarono l’optogenetica per controllare i neuroni dell’ipotalamo che producono orexina (o ipocretina): stimolandoli con la luce in topi addormentati, riuscirono a indurre il passaggio dal sonno alla veglia⁶.

Nello stesso anno, un altro studio pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Nature, mostrò come fosse possibile utilizzare la luce per attivare o inibire selettivamente circuiti neuronali e studiarne il funzionamento direttamente nel cervello intatto⁵.

Sono solo alcune delle numerose ricerche che hanno aperto la strada a molte applicazioni successive. In pochi anni, l’optogenetica è diventata uno degli strumenti fondamentali per la ricerca sui circuiti neuronali. Nei principali istituti di neuroscienze, numerosi gruppi utilizzano quotidianamente queste tecnologie per comprendere come specifiche popolazioni di neuroni contribuiscano a determinare il comportamento, la memoria, le emozioni e la percezione, ma anche per studiare come l’alterazione di questi circuiti possa contribuire allo sviluppo di patologie neurologiche e psichiatriche^3-7.

Un esempio particolarmente significativo è rappresentato dal morbo di Parkinson. Attraverso l’optogenetica è stato possibile manipolare selettivamente le diverse vie dei gangli della base, e dimostrare il loro ruolo causale nei sintomi motori della malattia⁸. Questi studi hanno inoltre contribuito a identificare possibili strategie di neuromodulazione dei circuiti neuronali coinvolti, con potenziali implicazioni per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. Ma il Parkinson è solo un esempio. L’optogenetica è stata utilizzata anche per studiare circuiti coinvolti nell’Alzheimer, nell’epilessia, nella depressione, nei disturbi dello spettro autistico, nella dipendenza e in numerose altre condizioni neurologiche e psichiatriche⁷. In questi casi, il suo valore non risiede necessariamente nel diventare essa stessa una terapia, ma soprattutto nella possibilità di stabilire relazioni causali: capire se l’attivazione o l’inibizione di una determinata popolazione neuronale sia sufficiente a produrre, modificare o interrompere un comportamento o un fenotipo patologico.

E forse questa è soltanto la prima fase della rivoluzione iniziata con l’optogenetica.

La possibilità di controllare con una precisione senza precedenti specifiche popolazioni neuronali, combinata con registrazioni elettrofisiologiche, imaging, trascrittomica e altre tecnologie sta producendo, infatti, quantità e tipologie di dati sempre più complesse. È qui che potrebbe entrare in gioco anche l’intelligenza artificiale: algoritmi di machine learning possono essere utilizzati per progettare nuove opsine con proprietà ottiche migliorate⁹ oppure identificare pattern nell’attività di migliaia di neuroni, collegare dinamiche neurali a comportamenti complessi e, in prospettiva, prevedere quali circuiti debbano essere modulati per ottenere una determinata risposta. Già oggi esistono approcci che combinano optogenetica, registrazioni in vivo e machine learning per interpretare la dinamica dei circuiti neurali¹⁰.

L’integrazione tra optogenetica, intelligenza artificiale e sistemi di neuromodulazione potrebbe aprire la strada a un paradigma completamente nuovo: non soltanto osservare il cervello o intervenire su di esso, ma sviluppare sistemi capaci di riconoscere in tempo reale uno specifico stato cerebrale e modulare selettivamente l’attività dei circuiti coinvolti. Una direzione che potrebbe avere importanti implicazioni sia per la ricerca di base sia per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.

In fondo, l’optogenetica ci ha insegnato qualcosa di fondamentale: per capire davvero un circuito biologico, non basta osservare ciò che fa. A volte bisogna avere la possibilità di accenderlo, spegnerlo e vedere cosa succede.

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REFERENZE

1. Nagel et al., 2003; doi: 10.1073/pnas.1936192100   
2. Sineshchekov et al., 2002; doi: 10.1073/pnas.122243399
3. Deisseroth, 2015; doi: 10.1038/nn.4091
4. Boyden et al., 2005; doi: 10.1038/nn1525
5. Zhang et al., 2007; doi: 10.1038/nature05744
6. Adamantidis et al., 2007; doi: 10.1038/nature06310
7. Tye & Deisseroth, 2012; doi: 10.1038/nrn3171
8. Kravitz et al., 2010; doi: 10.1038/nature09159
9. Bedbrook et al., 2019; doi: 10.1038/s41592-019-0583-8
10. Park et al., 2019; doi: 10.1142/S0129065719500205

Giulia Di Bartolomei, Ph.D. in Neurobiologia, è nata a Roma nel 1992. Dopo gli studi in Biotecnologie e Biologia Molecolare presso l’Università “La Sapienza” di Roma, ha svolto attività di ricerca presso l’EMBL in Italia e Germania e successivamente presso la Harvard Medical School di Boston grazie alla borsa Giovanni Armenise. Nel 2017 si trasferisce a Basilea, dove consegue il Ph.D. in Neurobiologia presso il Biozentrum dell’Università di Basilea. Attualmente prosegue la sua attività di ricerca presso l’Università di Basilea e l’University Hospital Basel, concentrandosi sulle neuroscienze traslazionali e su nuove strategie di immunoterapia. È inoltre coinvolta in GlioCART, una startup biotech dedicata allo sviluppo di terapie cellulari innovative in ambito oncologico. È fondatrice di BioInformando, progetto di formazione scientifica rivolto agli studenti delle scuole superiori, che combina biologia e informatica con l’obiettivo di avvicinare i giovani alla ricerca e alle nuove tecnologie. Nel 2026 è stata selezionata tra i Nova 111 Italy Young Professionals nella categoria Healthcare & Science.